Ihr Fernsehdebüt hatte Moennig 1999 in dem Teenager-Drama Young Americans, einem Ableger von Dawson's Creek. Wegen ihres androgynen Aussehens erhielt sie die Rolle von Jacqueline "Jake" Pratt: um einen Platz an einer angesehenen Schule in Neuengland zu bekommen, gibt sich Jacqueline als Junge aus.
Ebenfalls 1999 sprach sie für die weibliche Hauptrolle in Boys Don't Cry vor, die allerdings an Hilary Swank ging. 2004 hatte Moennig eine kleine Rolle in Lasse Hallström's The Shipping News, es folgten Rollen in Love The Hard Way und Invitation to a Suicide.
Seit 2004 ist Moennig in einer Hauptrolle der US-Fernsehserie The L Word zu sehen, sie spielt die androgyne lesbische Haarstylistin Shane McCutcheon.
Sie weigert sich, sich über ihre sexuelle Orientierung zu äußern, da sie dies als einen Eingriff in ihre Privatsphäre empfinden würde. Sie wurde jedoch häufiger an der Seite von Francesca Gregorini gesehen.